เมื่อวันที่ ๑๑ ตุลาคม พ.ศ. ๒๕๒๒ อันเป็นมงคลวโรกาสที่สมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี ทรงรับพระราชทานปริญญาศิลปศาสตรมหาบัณฑิต (สาขาจารึกภาษาตะวันออก) จากบัณฑิตวิทยาลัย มหาวิทยาลัยศิลปากร ธนาคารไทยพาณิชย์ จำกัด (มหาชน) โดยความร่วมมือของนักศึกษาและอาจารย์จากมหาวิทยาลัยศิลปากร ได้จัดพิมพ์จำหน่ายหนังสือรวมพระฉายาลักษณ์ นำเงินรายได้ทูลเกล้าฯ ถวายเป็นกองทุนเริ่มแรกสำหรับเก็บดอกผล เพื่อพระราชทานเป็นทุนการศึกษาแก่เยาวชนผู้ขัดสน ตามพระราชอัธยาศัย ซึ่งได้ทรงพระกรุณา พระราชทานชื่อทุนว่า "ทุนสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดา"
ต่อมาได้มีผู้มีจิตศรัทธาร่วมบริจาคสมทบเพิ่มขึ้น เห็นควรขยายโครงการทุนพระราชทานเพื่อการศึกษาให้มั่นคงกว้างขวางขึ้น จึงดำเนินการจดทะเบียนเงินกองทุนดังกล่าวขึ้นเป็นมูลนิธิ และได้รับพระราชานุญาตให้ใช้ชื่อว่า "มูลนิธิสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดา" ตามชื่อทุนเดิมที่ได้รับพระราชทานแล้ว ทั้งยังทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ รับเป็นองค์อุปถัมภ์ของมูลนิธิฯ ด้วย
มูลนิธิฯ ได้เริ่มให้ทุนการศึกษาแก่นักเรียนและนักศึกษาทุกระดับที่ขาดแคลนทุนทรัพย์ตั้งแต่ประถมศึกษาถึงระดับอุดมศึกษา โดยเริ่มให้ทุนมาตั้งแต่ปี พ.ศ.๒๕๒๕ จนถึงปัจจุบัน ได้ให้ทุนการศึกษาไปแล้วกว่าสองหมื่นทุน เป็นเงินกว่าสองร้อยล้านบาท
กองทุนมูลนิธิสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดา มีรายได้จากการบริจาคและการจัดพิมพ์พระราชนิพนธ์ในสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี เมื่อเสด็จพระราชดำเนินเยือนประเทศต่าง ๆ ออกจำหน่าย และจากสิ่งพิมพ์อื่น ๆ ที่จัดทำโดยมูลนิธิฯ เช่น นามานุกรมวรรณคดีไทย ตราแผ่นดิน ตราราชสกุลและสกุล อักษรพระนาม และนามย่อ เป็นต้น